前沿 | “一石二鸟”策略！天津医科大学发现癌症治疗策略重大进展

3月14日，天津医科大学孔德新研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“A novel pan-PI3K inhibitor KTC1101 synergizes with anti-PD-1 therapy by targeting tumor suppression and immune activation”。本文描述了一种新型泛PI3K抑制剂KTC1101的特性，KTC1101具有双重作用机制——直接抑制肿瘤细胞生长和动态增强免疫反应——代表了癌症治疗策略的重大进展。这些发现支持将KTC1101纳入未来的肿瘤治疗方案，以提高免疫治疗组合的疗效。

研究背景

PI3K在连接细胞内外信号转导中发挥重要作用，深刻影响细胞的生长、增殖、生存、运动和代谢等过程。PI3K家族主要分为三类(Class I-III)，其中Class I PI3K包括四个亚型：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ。PI3Kα和PI3Kβ在各种组织中普遍表达，而PI3Kδ和PI3Kγ亚型主要存在于免疫细胞中。通常，抑制PI3Kα和PI3Kβ直接阻碍肿瘤生长，而靶向PI3Kδ和PI3Kγ主要通过调节免疫细胞功能和塑造肿瘤微环境(TME)来增强肿瘤免疫。然而，最近的研究表明，没有一种针对特定亚型的万能方法来获得理想的治疗效果。

免疫疗法的出现，特别是通过使用抗PD-1抗体，已经彻底改变了癌症治疗。这些疗法在重激活免疫系统以识别和对抗癌细胞方面表现出显著的疗效。然而，这些疗法的疗效往往受到TME免疫抑制特性的影响。此外，患者反应的差异和免疫相关不良事件(irAEs)的风险等问题进一步加剧了应用的复杂化。为了克服这些障碍，联合治疗的趋势越来越明显。将抗PD-1抗体与其他治疗药物配对是一种有前途的策略，可以减轻TME的抑制作用，并增大治疗的整体疗效。

研究发现

本研究全面揭示了KTC1101治疗在癌症治疗中具有双重作用，即“一石二鸟”的治疗模式。KTC1101通过诱导细胞周期阻滞和抑制增殖信号传导，直接抑制PI3K通路和肿瘤生长。同时，KTC1101治疗影响了决定t细胞浸润的肿瘤来源的免疫调节因子，如CCL5和CXCL10的表达。此外，KTC1101在低浓度时可抑制Treg增殖。KTC1101的疗效可通过补充抗pd -1增强，而pd -1协调了稳健的免疫应答。这是通过增强促免疫细胞因子和趋化因子的分泌实现的，从而致使CD8+ T细胞募集增加、TREG受到抑制、树突状细胞浸润增加，以及巨噬细胞在TME内从M2表型向M1表型转化。

KTC1101在抗肿瘤治疗和免疫调节中的多方机制

研究意义

总之，KTC1101代表了癌症治疗策略的变革性进展，与越来越多的支持在癌症治疗中使用免疫调节剂的证据一致。这项研究提供了有价值的见解，会产生更有效的癌症治疗策略，特别是在TME内结合靶向治疗和免疫调节领域。然而，需要在更多样化和临床相关模型中进行进一步的研究，以充分确认KTC1101作为一种有前途的抗肿瘤药物候选者的潜力。（来源：转化医学网）

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01978-0#Sec35