前沿 | Nature子刊：AAV基因治疗遗传性心脏病，即将开展临床试验

心律失常性心肌病（ACM）是一种遗传性心脏病，在全球范围内，每2000-5000人中就有1人患此病。其特征是心律失常，并可能导致心脏骤停。目前该疾病的治疗通常包括抗心律失常药物和植入型心律转复除颤器（ICD），但这些治疗方法治标不治本，并没有解决问题的根源。

心律失常性心肌病（ACM）是渐进性的，随着时间推移，越来越多的心肌组织被脂肪组织所取代，心脏功能逐渐恶化。这最终可能导致心力衰竭。在严重情况下，只能依靠心脏移植，但能够等到合适的心脏供体的概率显然非常低。因此，迫切需要开发针对ACM病因的有效治疗方法。

近日，乌得勒支大学医学中心的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cardiovascular Research 上发表了题为：Therapeutic efficacy of AAV-mediated restoration of PKP2 in arrhythmogenic cardiomyopathy 的研究论文。

该研究使用腺相关病毒（AAV）递送的PKP2基因治疗，为遗传性心脏病——心律失常性心肌病（ACM）的基因治疗奠定了基础，该疗法将于2024年在美国开展多项临床试验。

心律失常性心肌病（ACM）通常是因为桥粒（desmosome）相关基因突变，桥粒负责将相邻的心肌细胞连接起来，它们不仅提供结构上的连接，还确保了心肌细胞同步收缩，使心脏以协调的方式泵血。

心律失常性心肌病（ACM）中最常见的是PKP2基因的突变，PKP2基因编码桥粒的重要组成部分——蛋白桥粒斑菲素蛋白2（plakophilin-2）。具有该基因突变的患者通常在心肌细胞中具有较低的plakophilin-2蛋白水平，这导致心肌细胞之间连接被削弱，是它们难以同步工作，导致心律失常的发展。

因此，研究团队考虑开发针对PKP2基因突变的基因疗法，从根本上治疗心律失常性心肌病（ACM）。将正确的PKP2基因导入受影响的心肌细胞，有可能将plakophilin-2蛋白恢复到正常水平，从而增强桥粒，减少这些患者心律失常的发生。

使用几个心律失常性心肌病（ACM）的实验室模型，研究团队证明了将正确的PKP2基因递送给从干细胞来源的人心肌细胞后，plakophilin-2水平得到了恢复，还改善了它们的钠离子转导，这对心肌细胞的收缩能力很重要。

接下来，研究团队在实验室培养的工程化人心肌细胞中证实了该疗法对心肌收缩力的改善作用。最后，研究团队在心律失常性心肌病（ACM）小鼠模型中进一步验证了PKP2基因治疗的效果，成功改善了小鼠模型的桥粒和心脏功能的恢复。

在取得了令人鼓舞的临床前研究进展后，下一步就是研究这种基因治疗方法在携带PKP2基因突变的心律失常性心肌病（ACM）患者中的临床治疗潜力。

论文第一作者 Eirini Kyriakopoulou 表示，美国的三家公司已经宣布将于明年开始临床试验，以测试这种基因疗法在患者中的治疗效果。心律失常性心肌病（ACM）一旦进展到一定程度，部分心肌就已经被脂肪组织取代，该方法是否能逆转已经存在的心肌损伤尚不确定。但它可能足以防止早期疾病进展到更严重的阶段。

尽管临床前实验结果和即将进行的临床试验为心律失常性心肌病（ACM）带来了巨大的希望，但该疗法的真正商业化可能还需要几年时间。除了确认其在人类患者中的疗效外，在临床应用之前，还必须解决和消除任何安全问题。（来源：生物世界）

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s44161-023-00378-9