前沿 | Cell Metab: 中性粒细胞抗铁死亡作用促进乳腺癌症转移
ADP核糖基化因子（Arfs）是Ras超家族的成员，是调节细胞骨架和膜交通的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白。Arf家族在哺乳动物细胞中包括六种异构体，根据其同源性可分为三类。I类（Arf1、Arf2和Arf3）（人类缺乏Arf2）和II类（Arf4和Arf5）定位于内质网。Arf6（III类）的位点是质膜和内体，与其他成员不同。Arf6参与细胞表面肌动蛋白的细胞骨架组织。它在胞吐、内吞、质膜重组等方面发挥着重要作用。Arf6通过激活细胞运动和侵袭来调节癌症的进展。异常的Arf6激活是一个潜在的治疗靶点。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.06.008
近日，来自沈阳药科大学的研究者们在Acta Pharm Sin B.杂志上发表了题为“Arf6 as a therapeutic target: Structure,mechanism, and inhibitors”的综述，本文综述了Arf6在未来癌症治疗中的综合功能，并进一步强调了Arf6在耐药性中的关键作用，并对其在癌症治疗中的前景进行展望。
与其他小的GTP酶一样，Arf6以两种形式存在：三磷酸鸟苷（GTP）-Arf6和二磷酸鸟苷。前者是其活性形式，后者与酶催化反应产生前者起作用。Arf6在与GDP结合和与GTP结合之间的循环是由调节因子紧密介导的。在机械上，GAP（Arf6-GTPase激活蛋白）和GEFs（Arf6-鸟嘌呤核苷酸交换因子）都可以取代GDP，并使GTP与活性Arf65结合。
在细胞的静息状态下，存在的形式是GDP-Arf6。当细胞受到激动剂的刺激时，GDP通过Arf6-GEF交换为GTP。GEF可分为3个家族：细胞粘附素、EFA6和BRAG家族。然后，GTP结合的活性形式的Arf6与其效应物相互作用，并通过Arf6-GAP转化为非活性形式。GAP分为4个家族：GIT、SMAP、ARAP和ACAP家族。Arf6通过多种方式影响疾病，包括调节细胞分裂、极性、粘附等。在癌症细胞侵袭和转移的研究中，发现了异常的Arf6激活。
Arf6被认为是癌症治疗的潜在靶点。Arf6的激活受多种GEF的调节，包括细胞粘附素、EFA6和BRAG家族。最初发现Arf6调节肿瘤细胞中的细胞运动和侵袭/转移。它还与癌症细胞生长和存活的其他机制有关，包括自噬和ROS的产生。Arf6的结构特征有助于理解Arf6的作用。在几种癌症中观察到Arf6的过度表达。由于Arf6在癌症中的关键作用，Arf6可被视为癌症的有前途的治疗靶点。上述状态可以通过Arf6的抑制剂或小干扰RNA来抑制。因此，研究一些有效的抑制剂引起了人们的广泛关注。
Arf6在细胞膜交通和细胞增殖中的作用及其机制。
综上所述，Arf6在耐药性中起着至关重要的作用。抑制Arf6的激活在细胞毒性和肿瘤生长中是重要的。尽管具体机制尚不清楚，但研究表明药理学或分子阻断Arf6途径可以提高抗肿瘤药物的有效性。这一观点扩展了Arf6抑制剂的用途，以协同治疗药物的作用，并为双靶分子的设计开辟了前景。（来源：生物谷 Bioon.com）
参考文献