前沿 | 于金明院士团队发文：靶向癌症免疫治疗的有效策略
近日，山东省肿瘤医院于金明、陈大卫和吴萌联合在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表研究论文“Inhibition of tumor intrinsic BANF1 activates antitumor immune responses via cGAS-STING and enhances the efficacy of PD-1 blockade”，研究发现BANF1是由cGAS-STING通路介导的抗肿瘤免疫的关键调节因子。因此，本研究表明靶向BANF1是增强BANF1上调癌症免疫治疗的有效策略。
研究背景
免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了各种癌症的治疗模式，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，仍有相当比例（40%-60%）的患者对这些药物没有反应或没有达到持久的反应。因此，临床迫切需要通过研究新的组合策略来提高ICI的疗效，以将其使用扩展到更多的患者和肿瘤类型。
屏障自整合因子 1（BAF或 BANF1）是一种小的（10 kDa）、高度保守且丰富的DNA结合蛋白。通过与双链DNA（dsDNA），组蛋白和其他伴侣结合，BANF1参与多种细胞过程，包括先天免疫，有丝分裂后核重整，核包膜破裂修复以及DNA损伤和修复反应。BANF1的丢失在秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇的胚胎发生过程中是致命的。在小鼠和人类胚胎干细胞中，BANF1的缺失会损害多能状态。至于人类肿瘤，BANF1的表达增加与某些癌症的预后不良有关。但是，上调BANF1在癌症中的作用尚不清楚。作为一种必需的DNA结合蛋白，BANF1可以快速与外来或内源性的胞质dsDNA结合。有趣的是，最近的研究提供了证据表明，BANF1限制了cGAS-STING途径以抑制先天免疫反应。这些事实促使我们探索肿瘤细胞中升高的BANF1是否在调节抗肿瘤免疫中起作用。
在本研究中，我们整合了对癌症基因组图谱（TCGA）泛癌症队列和鼠肿瘤模型的分析，发现黑色素瘤和结直肠癌细胞中BAF基因BANF1的遗传缺陷将肿瘤微环境（TME）重新编程为热发炎的T细胞浸润肿瘤。我们的数据表明，这种重编程在机制上与cGAS-STING途径激活的先天免疫反应有关。此外，我们提供的证据表明，靶向BANF1可以抑制肿瘤进展并使临床前模型对抗PD-1抗体治疗敏感。
研究进展
为了评估BANF1在抗肿瘤免疫中的功能，我们分别使用CRISPR-Cas9技术敲除两种恶性鼠癌细胞系（B16F10和MC38）中的BANF1基因（图2A）。有趣的是，结肠癌模型（MC38同种异体移植模型）显示，免疫功能正常的C57BL / 6小鼠和免疫缺陷裸鼠的肿瘤生长显示出显著差异。在C57BL / 6小鼠中，BANF1缺乏显著抑制肿瘤生长和肿瘤形成率（BANF1 KO组为20%-40%，第28天BANF1对照组为100%;图2B）。而在裸鼠中，肿瘤生长在BANF1 KO组中表现出轻微的抑制，肿瘤形成速率不受影响（图2C）。通过靶向BANF1抑制肿瘤生长也在黑色素瘤癌症模型中得到证实（图2D-F）。所有这些都表明，缺乏肿瘤细胞的BANF1肿瘤生长受损需要完整的免疫系统支持。
评估潜在的脊椎细胞谱系标志物和筛选脊椎骨干细胞细胞表面标志物
（图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06519-1）
论文第一作者、Greenblatt实验室博士后研究员Jun Sun博士说，“我们观察到，转移性肿瘤细胞最初播种的部位主要在骨髓区域，而脊椎骨干细胞及其后代细胞就位于该区域。”
这些作者随后发现，移除脊椎骨干细胞可消除脊柱骨和长骨之间肿瘤转移率的差异。最终，他们确定脊椎骨干细胞比长骨干细胞分泌更多的蛋白MFGE8是脊柱趋向性的主要因素。为了证实这些发现与人类的相关性，他们与纽约特种外科医院（Hospital for Special Surgery）的研究人员合作，确定了小鼠脊椎骨干细胞的人类对应物，并描述了它们的特性。
这些作者目前正在探索阻断MFGE8的方法，以降低癌症患者脊柱转移的风险。Greenblatt博士说，更广泛地说，他们正在研究脊椎骨干细胞的独特特性如何导致脊椎疾病。
Greenblatt博士说，“骨科中有一个分支学科叫脊柱骨科，我们认为这个临床类别中的大多疾病症都与我们刚刚确定的这种干细胞有关。”（来源：生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1. Jun Sun et al. Discovery of a vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06519-1.
2. Study Reveals Why Cancer May Spread To The Spine
https://news.weill.cornell.edu/news/2023/09/study-reveals-why-cancer-may-spread-to-the-spine